Nature：利福昔明的使用竟可导致对达托霉素产生耐药性的超级细菌出现

一项新的研究肝病患者常用的一种名为利福昔明（rifaximin）的抗生素导致全球出现了一种几乎无法治疗的耐药性超级细菌——耐万古霉素粪肠球菌（vancomycin-resistant enterococcus faecium, 简称VRE），而这种细菌经常导致住院病人发生严重感染。它还证实利福昔明的使用导致了对达托霉素（daptomycin）的耐药性，而达托霉素是抗 VRE 感染的最后有效抗生素之一。

相关研究结果于2024年10月23日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Rifaximin prophylaxis causes resistance to the last-resort antibiotic daptomycin”。这一发现强调了深入了解抗生素使用的负面影响的迫切需要，也凸显加强了在临床实践中负责任地使用抗生素的重要性。

他们的研究结果加强了2024 年 9 月 26 日召开的联合国大会抗菌药物耐药性（Antimicrobial Resistance, AMR）高级别会议的政治宣言。在这次会议上，世界各国领导人承诺采取果断行动应对AMR，包括到 2030 年将每年约 495 万例与 AMR 相关的人类死亡病例减少 10%。

这项为期八年的研究涉及多个学科，包括分子微生物学、生物信息学和临床科学。作者利用大规模基因组学（研究生物的 DNA 构成），确定了耐达托霉素 VRE 的 DNA 中存在的变化，而这些变化在易感菌株中是不存在的。随后的实验室实验和临床研究表明，利福昔明的使用引起了这些变化，并导致了耐达托霉素VRE的出现。

论文共同通讯作者、墨尔本大学多尔蒂研究所高级研究员Glen Carter博士说，这项研究对人们长期以来认为利福昔明的使用导致较低风险的抗生素耐药性的这一观点提出了质疑。

Carter博士说，“我们证实利福昔明会使VRE对达托霉素产生耐药性，这是以前从未见过的。同样令人担忧的是，这些对达托霉素产生耐药性的VRE可能会传染给医院里的其他病人；我们目前正在对这一假设进行调查。”

论文第一作者、墨尔本大学多尔蒂研究所研究员Adrianna Turner 博士说，利福昔明会引发这种细菌内一种名为 RNA 聚合酶的酶发生特定变化。这些变化“上调”了一个以前未知的基因簇（prdRAB），导致VRE细胞膜发生改变，并引起对达托霉素的交叉耐药性。

Turner博士说，“当细菌对抗生素产生耐药性时，就有点像在电子游戏中获得了新的能力，比如超速。但当暴露于利福昔明时，VRE细菌并不只是获得一种提升，它们获得了多种能力，比如超速和超强度，使它们甚至能轻松打败最终的老大，即抗生素达托霉素。换句话说，利福昔明不仅能让细菌对一种抗生素产生耐药性，还能让它们对其他抗生素产生耐药性，包括达托霉素等关键的最后抗生素。”

墨尔本大学多尔蒂研究所临床研究首席研究员 Jason Kwong 副教授强调了这些研究结果的两个重要意义。“首先，临床医生在治疗曾服用利福昔明的患者的VRE感染时必须谨慎，因为达托霉素的疗效可能会受到影响，在使用前必须进行实验室验证。其次，这些研究结果强调了监管机构在批准新药时考虑脱靶效应和交叉效应的重要性。对于抗生素来说，这意味着要了解暴露于利福昔明等一种药物是否会诱发对其他抗生素的耐药性，即便是那些作用机制不同的抗生素。”

“利福昔明如果使用得当，仍然是一种非常有效的药物，目前正在服用利福昔明的晚期肝病患者应该继续服用。但我们需要了解在治疗个别患者时以及从公共卫生的角度来了解今后的影响。”

对DAP-R RpoB替代突变的鉴定

墨尔本大学多尔蒂研究所高级生物信息学家Claire Gorrie博士说，这项研究凸显了前沿技术如何与跨学科合作相结合，准确揭示细菌如何以及为何会对抗生素产生耐药性即便是那些它们之前从未遇到过的抗生素。

Gorrie博士说，“这些见解对于制定更明智、更可持续的抗生素使用策略至关重要，尤其是当这些救命药物成为日益珍贵的资源时。”

墨尔本大学多尔蒂研究所微生物诊断单元公共卫生实验室主任Benjamin Howden教授说，这项研究将有助于确保达托霉素仍然是澳大利亚和世界各地医院治疗严重VRE感染的有效抗生素，尤其是对最脆弱的病人。Howden 教授总结说，“我们的研究结果凸显了对基于基因组学的有效监控的迫切需要，以检测新出现的抗菌药耐药性。这些发现还强调了明智使用抗生素以保护达托霉素等重要的最后治疗手段的重要性。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Adrianna M. Turner et al. Rifaximin prophylaxis causes resistance to the last-resort antibiotic daptomycin. Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-08095-4.